849217-68-1|Cabozantinib技术资料

2021-04-23

卡博替尼中文别名：博卡替尼 | 卡博替尼 | N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺 | 卡赞替尼

Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGFR2，c-Met，Kit，Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035，1.3，4.6，7 和 11.3 nM。

2、卡博替尼物理参数：

常用名	卡博替尼	英文名	Cabozantinib
CAS号	849217-68-1	分子量	501.506
密度	1.4±0.1 g/cm3	沸点	758.1±60.0 °C at 760 mmHg
分子式	C28H24FN3O5	熔点	N/A
闪点	412.3±32.9 °C

3、卡博替尼物理化学性质：

密度	1.4±0.1 g/cm3
沸点	758.1±60.0 °C at 760 mmHg
分子式	C28H24FN3O5
分子量	501.506
闪点	412.3±32.9 °C
精确质量	501.170013
PSA	98.78000
LogP	4.84
蒸汽压	0.0±2.6 mmHg at 25°C
折射率	1.688

4、卡博替尼技术资料：

体外研究

Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制剂，IC50值分别为1.3和0.035 nM。 Cabozantinib也抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H，D1246N或K1262R（分别为IC50 = 3.8,1.18和14.6nM）。卡博替尼显示出对几种激酶的强烈抑制作用，这些激酶也与肿瘤病理生理学有关，包括KIT，RET，AXL，TIE2和FLT3（分别为IC50 = 4.6,5.2,7,14.3和11.3nM）。在细胞试验中，Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT，FLT3和AXL的磷酸化，IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在许多人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的作用。携带扩增MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib最敏感（IC50分别为19和9.9 nM）;然而，缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗性（IC50分别为5,223和1,149nM）。 MDA-MB-231和U87MG细胞对Cabozantinib的敏感性水平相当（IC50分别为6,421和1,851 nM），而H441，H69和PC3细胞系对Cabozantinib最不敏感，IC50值为21,700,20,200，分别为10,800 nM。此外，与野生型BaF3细胞（IC50 = 9,641 nM）相比，表达人FLT3-ITD（急性髓性白血病中的活化突变）的BaF3细胞对Cabozantinib敏感（IC50 = 15 nM）[2]。

体内研究

Cabozantinib（XL184）后肿瘤血管分布减少，3 mg / kg时降低67％，30 mg / kg降低83％[1]。在小鼠模型中，Cabozantinib显着改变肿瘤病理学，导致肿瘤和内皮细胞增殖减少，同时增加细胞凋亡和乳腺癌，肺癌和胶质瘤肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是，用Cabozantinib治疗不会增加转移实验模型中的肺肿瘤负荷，已经观察到VEGF信号传导抑制剂不靶向MET。基于体重剂量，Cabozantinib血浆暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍，这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的较低剂量比在小鼠中小。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性，没有毒性迹象，这通过在治疗期间稳定和/或增加体重来确定[2]。

激酶实验

使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定Cabozantinib对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并且通过测量每种相应激酶在Km或低于Km的ATP浓度下肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定IC 50值。通过测定ATP浓度范围内的IC50值，使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制[2]。

5、卡博替尼英文别名：

Cometriq

XL 184

UNII-1C39JW444G

N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide

Cabozantinib

BMS-907351

XL-184

XL184

6、卡博替尼参考文献：
[1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

[3]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.